苯硼酸衍生物在藥物分子設(shè)計中的應(yīng)用

~目前，在硼化學(xué)領(lǐng)域最有研究造詣的藥企是Anacor制藥（已于2016年被輝瑞收購），至今為止，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的含苯硼酸衍生物結(jié)構(gòu)的藥物共兩個，都是來自于Anacor：Crisaborole（2016年12月14日上市）、Tavaboroble（2014年7月7日上市）。它們的骨架都是苯并惡硼戊環(huán)結(jié)構(gòu)。

 苯并惡硼戊環(huán)（后文簡稱BOB），結(jié)合了苯硼酸與環(huán)硼酸酯的結(jié)構(gòu)特征。其含硼五元雜環(huán)上的游離羥基與較強(qiáng)的Lewis酸中心使BOB結(jié)構(gòu)具有特有的物理化學(xué)性質(zhì)。

1） 由于BOB上五元雜環(huán)的環(huán)張力，其Lewis酸性通常比相應(yīng)的苯硼酸強(qiáng)。增加BOB的Lewis酸性可以更大程度增大化合物的水溶性，改善該其藥代動力學(xué)性質(zhì)。
2） BOB結(jié)構(gòu)比苯硼酸更容易形成配位鍵。含硼藥物分子通常是通過酯化或者配位鍵的方式與酶結(jié)合，因此，BOB化合物可能比苯硼酸類化合物對靶蛋白的作用活性更強(qiáng)。
3） 與苯硼酸相似，BOB結(jié)構(gòu)能通過分子間氫鍵形成聚合物，其晶型具有多樣性。藥物晶型專利是原研藥企業(yè)延長藥物專利的重要手段。
（Chem Rev. 2015 Jun 10;115(11):5224-47.）
獲FDA批準(zhǔn)的BOB藥物舉例
1、抗真菌藥Tavaborole
2007年，Anacor制藥公司的Fernando等人在SCIENCE上發(fā)表了對亮酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)RNA合成酶（Leucyl-tRNA synthetase）抑制劑的研究數(shù)據(jù)。通過構(gòu)效關(guān)系研究，得到A、B、C、D等幾個結(jié)構(gòu)，經(jīng)生物活性篩選，得到BOB候選藥物Tavaborole。該藥物在2014年7月7日已經(jīng)通過FDA批準(zhǔn)上市，用于治療腳趾灰指甲。（Science. 2007 Jun 22;316(5832):1759-61.）

2、抗炎藥Crisaborole
2009年3月，Anacor制藥公司的Tsutomu等發(fā)表了對治療過敏性皮炎（濕疹）PDE4抑制劑的研究成果。對一系列BOB化合物進(jìn)行了活性篩選，并設(shè)計了合成路線。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Crisaborole（AN2728）的體內(nèi)外活性表現(xiàn)最優(yōu)，該藥物已于2016年12月14日通過FDA批準(zhǔn)上市。（Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 2129–2132）

合成路線設(shè)計：

目前處于臨床研究階段的BOB藥物舉例
1、抗細(xì)菌藥GSK-3036656
2017年，GlaxoSmithKline公司與Anacor公司的在Journal of Medicinal Chemistry聯(lián)合發(fā)表了對抗結(jié)核藥物的研究。他們篩選并合成了一組BOB化合物，對他們作為結(jié)核桿菌亮酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)RNA合成酶（Leucyl-tRNA synthetase）抑制劑的體內(nèi)外活性進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)了候選藥物GSK-3036656。目前該藥物已經(jīng)進(jìn)入FDA臨床試驗(yàn)階段。（J. Med. Chem. 2017, 60, 8011?8026）
值得一提的是，GSK-3036656在溶劑中會分子內(nèi)脫水成七元環(huán)，分子內(nèi)關(guān)環(huán)與開環(huán)反應(yīng)會根據(jù)溶劑環(huán)境達(dá)到動態(tài)平衡。（ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 1097?1101）

2、抗原蟲藥SCYX-7158
Scynexis公司在Anacor的BOB化合物庫中對抗布氏錐蟲藥物進(jìn)行篩選，得到血腦屏障滲透率高且口服生物利用度非常好的候選藥物SCYX-7158。該藥物已在2012年3月12日進(jìn)入FDA臨床試驗(yàn)階段。（Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:562–566）

3、抗病毒藥
2010年，Anacor與GlaxoSmithKline等的化學(xué)家們嘗試設(shè)計與合成新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，將Danoprevir與Vaniprevir的環(huán)丙基替換成BOB結(jié)構(gòu)，得到化合物17與化合物22，并對他們進(jìn)行了體內(nèi)外活性評估。（Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 7493–7497）
2018年6月8日，Danoprevir作為治療丙肝的NS3/4A蛋白酶抑制劑，經(jīng)CFDA批準(zhǔn)已在中國上市。該藥物專利最初申請人是INTERMUNE INC，公開號WO2005/037214A1，申請日2004年10月13日，后專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給羅氏，并向中國、美國、歐洲、日本、韓國等地申請專利，其中國專利CN1889970B的專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給了歌禮藥業(yè)。